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La physiologie du virus du sras se d?voile

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    Un cible th?rapeutique identifi?e


    La physiologie du virus du sras se d?voile

    UNE ?QUIPE de chercheurs japonaise a d?couvert un m?canisme cellulaire qui jouerait un r?le important dans la virulence du coronavirus responsable du syndrome respiratoire aigu s?v?re (sras). Leurs travaux r?v?lent en effet que l'interaction de la prot?ine ? spike ? du virus avec son r?cepteur cellulaire, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), active une voie de signalisation cellulaire qui conduit ? la production de TNF-alpha.

    Cette interaction et la cascade de r?actions subs?quentes sont non seulement n?cessaires ? l'entr?e du coronavirus dans les cellules humaines, mais elles sont aussi ? l'origine des dommages tissulaires s?v?res caus?s par le virus, par l'interm?diaire du TNF-alpha.

    Yukihito et coll. ont en outre montr? que le d?clenchement de ces ?v?nements d?l?t?res pour l'h?te d?pendent de la portion cytoplasmique de l'ACE2 et de l'activit? d'une enzyme impliqu?e dans la synth?se du TNF-alpha, la TACE (pour TNF-Alpha Converting Enzyme). Les donn?es pr?liminaires obtenues par l'?quipe japonaise sugg?rent que ces deux entit?s mol?culaires pourraient constituer de bonnes cibles pour la mise au point d'un traitement anti-sras sp?cifique.
    > E. B.

    Haga S et coll. Proc Natl Acad Sci, Etats-Unis, ?dition en ligne avanc?e.

    Le Quotidien du M?decin du : 20/05/2008



    L'article de PNAS


    Published online on May 19, 2008
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0711241105


    MEDICAL SCIENCES
    Modulation of TNF--converting enzyme by the spike protein of SARS-CoV and ACE2 induces TNF- production and facilitates viral entry

    Shiori Haga*,, Norio Yamamoto, Chikako Nakai-Murakami*, Yoshiaki Osawa*,, Kenzo Tokunaga, Tetsutaro Sato, Naoki Yamamoto||, Takehiko Sasazuki, and Yukihito Ishizaka*,

    *Department of Intractable Diseases, International Medical Center of Japan, 162-8655 Tokyo, Japan; Department of Molecular Virology, Graduate School, Tokyo Medical and Dental University, 101-0062 Tokyo, Japan; and ?Department of Pathology and ||AIDS Research Center, National Institute of Infectious Diseases, 162-8640 Tokyo, Japan

    Edited by Diane E. Griffin, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, and approved March 6, 2008 (received for review November 28, 2007)

    Abstract

    Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) is a high-risk infectious pathogen. In the proposed model of respiratory failure, SARS-CoV down-regulates its receptor, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), but the mechanism involved is unknown. We found that the spike protein of SARS-CoV (SARS-S) induced TNF-{alpha}-converting enzyme (TACE)-dependent shedding of the ACE2 ectodomain. The modulation of TACE activity by SARS-S depended on the cytoplasmic domain of ACE2, because deletion mutants of ACE2 lacking the carboxyl-terminal region did not induce ACE2 shedding or TNF-{alpha} production. In contrast, the spike protein of HNL63-CoV (NL63-S), a CoV that uses ACE2 as a receptor and mainly induces the common cold, caused neither of these cellular responses. Intriguingly, viral infection, judged by real-time RT-PCR analysis of SARS-CoV mRNA expression, was significantly attenuated by deletion of the cytoplasmic tail of ACE2 or knock-down of TACE expression by siRNA. These data suggest that cellular signals triggered by the interaction of SARS-CoV with ACE2 are positively involved in viral entry but lead to tissue damage. These findings may lead to the development of anti-SARS-CoV agents.




    Traduction machine du r?sum?


    Le syndrome respiratoire aigu grave respiratoire aigu grave de syndrome (SARS-cov) est un microbe pathog?ne infectieux ? haut risque. Dans le mod?le propos? de l'?chec respiratoire, SARS-cov vers le bas-r?gle son r?cepteur, angiotensine-convertissant l'enzyme 2 (ACE2), mais le m?canisme impliqu? est inconnu. Nous avons constat? que la prot?ine de transitoire de SARS-cov (SARS-s) induit l'enzyme TNF-{alpha}-convertissante (perte de TACE)-dependent de l'ectodomain ACE2. La modulation de l'activit? de TACE par SARS-s a d?pendu du domaine cytoplasmique d'ACE2, parce que les mutants de suppression d'ACE2 manquant de la r?gion de carboxylique-borne n'ont pas induit la perte ACE2 ou la production de TNF-{alpha}. En revanche, la prot?ine de transitoire de HNL63-CoV (NL63-S), un CoV qui emploie ACE2 comme un r?cepteur et induit principalement le froid commun, non caus? ni l'un ni l'autre de ces r?ponses cellulaires. Intrigant, l'infection virale, jug?e par analyse en temps r?el de RT-PCR d'expression de mRNA de SARS-cov, a ?t? sensiblement att?nu?e par la suppression de la queue cytoplasmique d'ACE2 ou de la pr?cipitation de l'expression de TACE par siRNA. Ces donn?es sugg?rent que des signaux cellulaires d?clench?s par l'interaction de SARS-cov avec ACE2 soient franchement impliqu?s dans l'entr?e virale mais m?nent aux dommages de tissu. Ces r?sultats peuvent mener au d?veloppement des agents d'anti-SARS-CoV.
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