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Une nouvelle famille de mol?cules candidates contre le paludisme
Une nouvelle famille de m?dicaments contre le paludisme, les spiroindolones, a ?t? identifi?e par une ?quipe internationale. L?une d?elle, NITD609, est capable de neutraliser le parasite au stade ?rythrocytaire en une dose journali?re unique. Ce nouveau candidat pourrait entrer en phase pr?clinique chez l?homme tr?s prochainement.
L?ACTIVIT? LYTIQUE du NITD609 au stade ?rythrocytaire a ?t? ?valu?e in vitro contre plusieurs souches de Plasmodium falciparum. Les chercheurs observent une IC50 (concentration inhibitrice de 50 %) de 0,5 ? 1,4 nM, sans perte de virulence ? l??gard des souches r?sistantes. Par ailleurs, des tests ex vivo r?alis?s avec des isolats de P. falciparum et de P. vivax pr?lev?s chez des patients ? la fronti?re de la Tha?lande et du Myanmar, une r?gion du monde o? sont enregistr?es de fortes r?sistances ? la chloroquine, indiquent que le NITD609 a une activit? comparable ? celle de l?art?sunate (un d?riv? de l?art?misine), avec des IC50 constamment en dessous de 10 nM. Le NITD609, ? l?instar de l?art?sunate, neutralise aussi bien les trophozo?tes arriv?s ? maturit? que les formes jeunes de P. vivax au stade de l?anneau.
Il faut toutefois noter que les effets inhibiteurs du NITD609 ne sont pas aussi rapides que ceux de l?arth?meter (un puissant d?riv? de l?art?misine) : alors que ce dernier permet d?obtenir une forte inhibition de la croissance parasitaire (? 90 %) au bout de six heures, cette action prend 24 heures avec le NITD609.
Le profil d?innocuit? du NITD609, ?valu? de mani?re pr?liminaire par la mesure de la CC50 (concentration induisant une mort cellulaire de 50 %) pour une vari?t? de cellules (nerveuses, r?nales, h?patiques), est apparu satisfaisant ? toutes concentrations, avec, en particulier, une faible cardiotoxicit? et une absence de pouvoir mutag?ne. Test? chez des souris infect?es par P. berghei, le parasite du paludisme chez ces rongeurs, une seule dose orale de 100 mg/kg de NITD609 gu?rit l?ensemble des souris tandis qu?une dose plus faible (30 mg/kg) est efficace chez la moiti? des animaux.
Les auteurs ont enfin ?valu? le m?canisme d?une r?sistance potentielle ? la spiroindolone en utilisant la souche multir?sistante Dd2. Ils ont ainsi mis en ?vidence que des mutations ? non synonymes ? du g?ne de la PfATP4 pourraient repr?senter un marqueur utile pour la recherche de r?sistances au NITD609 lors de l??tape des essais cliniques chez l?homme.
? Dr BERNARD GOLFIER
(1) M. Rottmann et coll. ? Science ? (2010) publi? en ligne.
Une nouvelle famille de m?dicaments contre le paludisme, les spiroindolones, a ?t? identifi?e par une ?quipe internationale. L?une d?elle, NITD609, est capable de neutraliser le parasite au stade ?rythrocytaire en une dose journali?re unique. Ce nouveau candidat pourrait entrer en phase pr?clinique chez l?homme tr?s prochainement.
L?ACTIVIT? LYTIQUE du NITD609 au stade ?rythrocytaire a ?t? ?valu?e in vitro contre plusieurs souches de Plasmodium falciparum. Les chercheurs observent une IC50 (concentration inhibitrice de 50 %) de 0,5 ? 1,4 nM, sans perte de virulence ? l??gard des souches r?sistantes. Par ailleurs, des tests ex vivo r?alis?s avec des isolats de P. falciparum et de P. vivax pr?lev?s chez des patients ? la fronti?re de la Tha?lande et du Myanmar, une r?gion du monde o? sont enregistr?es de fortes r?sistances ? la chloroquine, indiquent que le NITD609 a une activit? comparable ? celle de l?art?sunate (un d?riv? de l?art?misine), avec des IC50 constamment en dessous de 10 nM. Le NITD609, ? l?instar de l?art?sunate, neutralise aussi bien les trophozo?tes arriv?s ? maturit? que les formes jeunes de P. vivax au stade de l?anneau.
Il faut toutefois noter que les effets inhibiteurs du NITD609 ne sont pas aussi rapides que ceux de l?arth?meter (un puissant d?riv? de l?art?misine) : alors que ce dernier permet d?obtenir une forte inhibition de la croissance parasitaire (? 90 %) au bout de six heures, cette action prend 24 heures avec le NITD609.
Le profil d?innocuit? du NITD609, ?valu? de mani?re pr?liminaire par la mesure de la CC50 (concentration induisant une mort cellulaire de 50 %) pour une vari?t? de cellules (nerveuses, r?nales, h?patiques), est apparu satisfaisant ? toutes concentrations, avec, en particulier, une faible cardiotoxicit? et une absence de pouvoir mutag?ne. Test? chez des souris infect?es par P. berghei, le parasite du paludisme chez ces rongeurs, une seule dose orale de 100 mg/kg de NITD609 gu?rit l?ensemble des souris tandis qu?une dose plus faible (30 mg/kg) est efficace chez la moiti? des animaux.
Les auteurs ont enfin ?valu? le m?canisme d?une r?sistance potentielle ? la spiroindolone en utilisant la souche multir?sistante Dd2. Ils ont ainsi mis en ?vidence que des mutations ? non synonymes ? du g?ne de la PfATP4 pourraient repr?senter un marqueur utile pour la recherche de r?sistances au NITD609 lors de l??tape des essais cliniques chez l?homme.
? Dr BERNARD GOLFIER
(1) M. Rottmann et coll. ? Science ? (2010) publi? en ligne.